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Blood:新药重建肿瘤抑制因子功能治疗白血病

发布日期:2015-12-18  浏览次数:1049  

Blood:新药重建肿瘤抑制因子功能治疗白血病

来自宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员与中国和美国同行共同完成了一项研究工作,他们发现了增强和重建B细胞急性淋巴细胞白血病中一个癌症抑制因子活性的一种新方法,并且这种方法在该病的临床前研究模型中获得了较好的效果。这项研究为治疗此类白血病以及其它类型白血病的新型治疗药物开发开辟了新道路。
 
B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)是一种恶性疾病,它起源于B淋巴细胞,在美国每年有大约2600名儿童和1900名成年人罹患该病。由于过去半个世纪化疗方法的不断发展,患者的生存率已经得到提高,但每年仍有大约1000名美国人死于该病,高风险B-ALL是B细胞急性淋巴细胞白血病的一种主要亚型。
 
患有高风险B-ALL的病人最可能在治疗后出现复发。根据Dr. Sinisa Dovat所述,大多数病人都有一个共同点:他们体内一种能够阻止白血病发展的蛋白的活性受到损伤,这个蛋白叫做Ikaros。
 
Dovat这样说道:"在正常情况下,编码该蛋白的基因在我们的DNA中有两个拷贝,但是在高风险B-ALL病人体内,Ikaros基因的一个拷贝会发生缺失或突变。"
 
直到现在,大家普遍认为如果Ikaros基因的一个拷贝发生缺失或突变,很难增强Ikaros的功能,目前治疗高风险B-ALL的方法也主要靶向那些能够促进白血病发展的信号途径,而非对抗途径。
 
在这项研究中,研究人员首先发现了Ikaros防止白血病发生的一条新机制,他们发现Ikaros能够调控基因表达活性,这使得Ikaros成为控制血细胞功能的一个主要调控因子,正常情况下Ikaros能够对血细胞进行监控,防止其发生无限增殖。
 
随后研究人员发现在白血病以及其它类型的癌症中活性增强的酪蛋白激酶II(CK2)能够直接损伤Ikaros的功能,而用一类靶向酪蛋白激酶II(CK2)的新药可以帮助剩余的一个正常Ikaros基因表达具有正常功能的Ikaros蛋白。这种药物可以大大降低癌细胞的增殖和存活能力。
 
该研究团队进行的研究对Ikaros功能损伤究竟如何在B-ALL疾病中发生有了更加深入的了解,他们希望这项研究能够帮助他们开发靶向治疗药物增强Ikaros蛋白的活性,达到治疗白血病的目的。
 
相关研究结果发表在国际学术期刊Blood上。
 
 
 
Targeting casein kinase II restores Ikaros tumor suppressor activity and demonstrates therapeutic efficacy in high-risk leukemia
 
Chunhua Song1,*, Chandrika Gowda1,*, Xiaokang Pan1, Yali Ding1, Yongqing Tong1, Bi-Hua Tan1, Haijun Wang1, Sunil Muthusami1, Zheng Ge1,2, Mansi Sachdev1, Shantu G. Amin3, Dhimant Desai3, Krishne Gowda3, Raghavendra Gowda3, Gavin P. Robertson3, Hilde Schjerven4, Markus Muschen4, Kimberly J. Payne5, and Sinisa Dovat
 
Ikaros (IKZF1) is a tumor suppressor that binds DNA and regulates expression of its target genes. The mechanism of Ikaros activity as a tumor suppressor and the regulation of Ikaros function in leukemia are unknown. Here, we demonstrate that Ikaros controls cellular proliferation by repressing expression of genes that promote cell cycle progression and the phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) pathway. We show that Ikaros function is impaired by the pro-oncogenic casein kinase II (CK2), and that CK2 is overexpressed in leukemia. CK2 inhibition restores Ikaros function as transcriptional repressor of cell cycle and PI3K pathway genes, resulting in an antileukemia effect. In high-risk leukemia where one IKZF1 allele has been deleted, CK2 inhibition restores the transcriptional repressor function of the remaining wild-type IKZF1 allele. CK2 inhibition demonstrated a potent therapeutic effect in a panel of patient-derived primary high-risk B-cell acute lymphoblastic leukemia xenografts as indicated by prolonged survival and a reduction of leukemia burden. We demonstrate the efficacy of a novel therapeutic approach for high-risk leukemia: restoration of Ikaros tumor suppressor activity via inhibition of CK2. These results provide a rationale for the use of CK2 inhibitors in clinical trials for high-risk leukemia, including cases with deletion of one IKZF1 allele.



转自生物谷
原文链接:http://news.bioon.com/article/6676223.html
www.mintaibio.com