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PNAS: 调节性T细胞标记物研究进展

发布日期:2015-06-26  浏览次数:1282  

PNAS: 调节性T细胞标记物研究进展

调节性T细胞(Treg)是机体控制自身免疫及过度的炎症反应的重要调节因子。FoxP3(transcription factor Forkhead box P3)作为一类转录因子特异性表达于Treg细胞中,因此是Treg细胞典型的标记物。FoxP3的缺失能够引起人与小鼠多种免疫紊乱疾病,内分泌腺病、肠下垂等的发生。此外,在肠炎、风湿性关节炎、多发性硬化、红斑狼疮等疾病的发生过程中Treg的功能也受到了影响。

 
尽管FoxP3是Treg细胞非常重要的分子,然而它具体的分子机制却仍不清楚。作为转录因子,FoxP3被发现能够与多种配体结合调控下游基因的表达,比如FoxP3可以与FoxP1结合形成异源二聚体抑制IL-2的表达。此外,FoxP3也能够与其它转录因子结合发挥功能。
 
最近,来自上海生科院的Bin Li等人在《PNAs》杂志发表了最新研究,揭示了DBC1(deficient in breast cancer 1)是FoxP3的配体,FoxP3与DBC1结合能够抑制Treg的生理活性。
 
首先,为了寻找FoxP3的配体,作者将外源性的FoxP3蛋白连接一段亲和标签,随后将其过表达于Jurkat细胞系中,并利用亲和纯化得到目的蛋白(包括FoxP3以及与之相互作用的配体物质)。作者通过质谱的方式鉴定出了FoxP3的存在,并同时鉴定除了相关的蛋白质。其中包括之前已知的FoxP1以及之前未被报道的DBC1。之后,作者通过将FoxP3与DBC1共表达与HEK293T细胞系中,并利用免疫共沉淀的技术验证了两者之间存在相互作用。
 
为了研究DBC1的生理功能,作者构建了DBC1缺失突变小鼠。作者将野生型小鼠与DBC1缺失突变小鼠的Treg细胞取出进行体外刺激,并观察其FoxP3的表达情况。结果显示:在受到TNF-a或者IL-6的刺激下,DBC-/-小鼠相比于野生型小鼠FoxP3的表达量明显提高。之后,作者比较了两类Treg细胞的抑制效应。结果显示,在未刺激状态下,突变体Treg细胞相比于野生型细胞更加能够抑制T细胞的活性;另外,在受到刺激之后(TNF-a或者IL-6),突变体Treg细胞的抑制活性相比于野生型Treg更加明显。
 
之后,作者进行了小鼠模型试验。结果显示:在小鼠脑膜炎发生过程中,DBC1缺失小鼠相比于野生型小鼠其疾病指数明显较低。随后,作者分别将野生型小鼠警醒脑膜炎刺激,之后分别注入空白对照,野生型Treg细胞,DBC1缺失突变的Treg细胞。结果显示:相比于野生型Treg的处理组,DBC1缺失的Treg处理更加能够降低脑膜炎的疾病严重程度。随后,作者在小鼠肠炎模型中也得到了相似的结果。
 
那么DBC1是如何通过调节FoxP3的活性来控制Treg细胞的生理功能呢?作者发现在受到TNF-a刺激后,细胞内部FoxP3的表达量会明显下降,而这一下降是由caspase8介导的。另外,在DBC1敲低的情况下,FoxP3的应激性降解也得到了抑制。之后,作者利用小鼠Treg细胞得到了相同的结论。
 
综上。作者发现了一类新的能够与FoxP3结合的配体物质:DBC1,该蛋白与FoxP3的结合能够导致其降解并最终影响Treg细胞的正常生理功能。


转自生物谷
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