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BD PMG协助发现调控T细胞分化增殖的关键因素

发布日期:2019-11-14  浏览次数:1333  

BD PMG协助发现调控T细胞分化增殖的关键因素


     T细胞是免疫系统中的主要功能细胞,负责识别特定抗原,指挥其他免疫细胞产生免疫应答。来源于骨髓多能干细胞(pluripotent stem cell, PSC)分化而来的祖细胞首先通过血液循环进入胸腺分化成为CD4- CD8-的双阴性(double-negativeDN)胸腺T细胞,也称T细胞前体细胞,进一步分化为CD4+ CD8+的双阳性(double-positiveDPT细胞,最后通过阳性选择或者阴性选择在胸腺中分化成只表达CD4+或者CD8+的单阳性(intermediate single-positiveISP)成熟T细胞,即具有免疫活性的T细胞,继而迁往周围的淋巴组织。


蛋白泛素化在维持细胞稳定性和调控包括细胞凋亡、细胞周期等多种生物学过程中起着至关重要的作用,并且与多种肿瘤的产生和发展密切相关。蛋白泛素化过程由E1泛素激活酶、E2泛素连接酶与E3泛素连接酶这三种酶依次催化进行,其中E3泛素连接酶决定了泛素化底物的特异性,而且可以作为肿瘤靶向治疗的有效靶点。然而,现阶段的研究工作并未深入探讨E3泛素连接酶的功能。因此阐明一些关键蛋白质的泛素化调控机制可以更好的解释蛋白质功能、细胞信号调控、疾病发病机理等。


近期,发表于Nature Immunology杂志上的研究论文Notchand the pre-TCR coordinate thymocyte proliferation by induction of the SCF subinits Fbxl1 and Fbxl12利用BD流式抗体发现调控T细胞分化增殖的关键泛素连接酶Fbxl1Fbxl12


胸腺中T细胞从分化到成熟的过程受到多个信号分子的调控,并且分化过程中的增殖异常还会引起肿瘤及免疫疾病的发生,因此研究胸腺T细胞的增殖生长对于众多疾病的治疗具有深远意义。近来研究发现,胸腺T细胞在分化至双阴性阶段的后期开始大量增殖,直至分化至双阳性阶段时终止,然而其调控机制一直不明确。


为了阐明胸腺T细胞分化及增殖的具体分子机制,该论文的研究人员通过培育多种基因敲除的小鼠,并利用BD流式抗体配合流式细胞术等生化手段进行了检测,从多个角度分析了转基因小鼠的胸腺T细胞分化增殖情况。研究发现敲除Fbxl1Fbxl12这两种泛素连接酶时能够显著影响胸腺T细胞的分化及增殖,具体表现为胸腺T细胞从双阴性阶段至双阳性阶段的分化存在明显的阻断现象,且外周器官中的T细胞数量显著降低了。

BD流式抗体配合流式细胞术检测胸腺T细胞分化程度


此外,将Fbxl1Fbxl12这两种泛素连接酶同时敲除后,小鼠的胸腺及淋巴结出现了严重的萎缩现象,大量的胸腺T细胞被阻断于双阴性阶段,无法继续分化至成熟,充分证明了两种泛素连接酶之间的协同作用。

BD流式抗体配合流式细胞术证明两种泛素连接酶之间的协同作用


通过流式细胞术、免疫共沉淀、融合蛋白沉降的技术手段也印证了两种泛素连接酶与细胞周期调节因子(Cdkn1bCdkn1b之间的相互作用,即通过在K165位点形成K48泛素链从而降解细胞周期调节因子来调控T细胞的分化增殖。与此同时,作者还进一步阐述了调控的分子信号网络,即NotchTCR信号通路在胸腺T细胞分化的双阴性3b阶段通过分别上调Fbxl1Fbxl12的表达量以泛素化降解Cdkn1b,从而实现对胸腺T细胞分化增殖的精确调控。

通过流式细胞术阐述调控分子的信号网络


T淋巴细胞依据其表面的TCR可以分为两大类:αβ T细胞和γδ T细胞。γδ T细胞是一种表型和功能独特的T淋巴细胞亚群,绝大多数为双阴性T淋巴细胞。健康成人外周血中γδ T细胞数量占总T淋巴细胞的1-10%,主要分布于黏膜及上皮组织之中,是固有免疫和适应性免疫的桥梁。因此作者又进一步检测了γδ T细胞在胸腺的分化增殖情况,发现来源于同一祖细胞的αβ T细胞和γδ T细胞都在胸腺里分化成熟,但调控机制并不相同。γδ T细胞通过γδ TCR信号通路进行转导,引起Fbxl12高表达从而降解细胞周期调节因子Cdkn1b,从而启动细胞分化及增殖,而对Notch信号不敏感,从而无法调控Fbxl1的表达量。

BD PMG在免疫细胞分型及细胞周期中的应用


总之,该研究成果揭示了调控T细胞分化增殖的重要因素,深入讨论了NotchTCR信号通路对于胸腺T细胞分化增殖的调控作用,并且为研究肿瘤发展的相关机制和发掘潜在肿瘤治疗靶点提供的新的方向。



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